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Optically Pure Oxaspiro-substituted Pyrrolopyrazole Derivative, Preparation Method Therefor and Pharmaceutical Use Thereof
| Content Provider | The Lens |
|---|---|
| Description | L'invention concerne un dérivé de pyrrolopyrazole oxaspiro-substitué optiquement pur, son procédé de préparation et son utilisation pharmaceutique. Les composés sont des composés représentés par la formule (I) et la formule (II) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou un solvate de celui-ci, ou un promédicament de celui-ci, ainsi que son procédé de préparation et son utilisation. |
| Abstract | Disclosed are an optically pure oxaspiro-substituted pyrrolopyrazole derivative, a preparation method therefor and the pharmaceutical use thereof. The compounds are compounds as shown in formula (I) and formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, or a prodrug thereof, Also disclosed are a preparation method therefor and the use thereof. |
| Related Links | https://www.lens.org/lens/patent/040-036-367-486-509/frontpage |
| Language | Chinese |
| Publisher Date | 2021-07-22 |
| Access Restriction | Open |
| Alternative Title | Dérivé De Pyrrolopyrazole Oxaspiro-substitué Optiquement Pur, Son Procédé De Préparation Et Son Utilisation Pharmaceutique 光学纯的氧杂螺环取代的吡咯并吡唑衍生物、其制法与医药上的用途 |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Patent |
| Date Applied | 2021-01-15 |
| Agent | Advance China Ip Law Office |
| Applicant | Shanghai Haiyan Pharmaceutical Tech Co Ltd Yangtze River Pharm Group Co |
| Application No. | 2021072018 |
| Claim | 一种式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药： 其中， R a、R b各自独立地为氢、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基或卤代C 1-6烷氧基；或者R a、R b与相连的碳原子共同形成4至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；其中所述4至6元饱和单杂环和3至6元饱和单环各自为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基取代：氰基、羟基、羟甲基、氰基甲基、卤素、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基、-COC 1-3烷基、-CONR a1R b1、NR a1R b1、-NHCOC 1-3烷基、-NHCONR a1R b1、-NHSO 2C 1-3烷基、-NHSO 2NR a1R b1和-NHSO 2C 3-6环烷基； R c为氢、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、-COC 1-6烷基、-CONR a1R b1、NR a1R b1、-NHCOC 1-6烷基、-NHCONR a1R b1、-NHSO 2C 1-3烷基、-NHSO 2N R a1R b1、-NHSO 2C 3-6环烷基、-SO 2C 1-3烷基、-SO 2NR a1R b1、4至6元饱和单杂环、C 6-10芳基或5或6元单环杂芳基；其中所述4至6元饱和单杂环、C 6-10芳基和5或6元单环杂芳基各自为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基取代：氰基、羟基、羟甲基、氰基甲基、卤素、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基、-COC 1-3烷基、-CONR a1R b1、NR a1R b1、-NHCOC 1-3烷基、-NHCONR a1R b1、-NHSO 2C 1-3烷基、-NHSO 2NR a1R b1和-NHSO 2C 3-6环烷基； R a1、R b1各自独立地为氢、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 3-6环烷基或4至6元饱和单杂环；或者R a1、R b1与相连的氮原子形成4至6元饱和单杂环；其中所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个C 1-3烷基取代；以及 *为R或S构型。 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，式(I)化合物为式(I-a)或式(I-b)所示结构： 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，R a、R b各自独立地为氢、卤素或C 1-3烷基；或者R a、R b与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单环。 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，R a、R b各自独立地为氢、氟、甲基或乙基。 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，R a、R b与相连的碳原子共同形成环丙基环、环丁基环或环戊基环。 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，R c为氢、卤素、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或卤代C 1-3烷基。 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，R c为氢、氟、甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基。 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，R a、R b各自独立地为氢、氟或甲基；R c为氢、氟、甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基。 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，R a、R b为甲基；R c为氢、氟、甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基。 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，R a、R b为氟；R c为氢、氟、甲基或乙基。 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，R a、R b为氢；R c为氢、氟、甲基、乙基或三氟甲基。 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，R a为氢；R b为甲基；R c为甲基或乙基。 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，R a、R b与相连的碳原子共同形成环丙基环、环丁基环或环戊基环；R c为氢、氟、甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基。 一种式(II)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药： 其中， R 1、R 2各自独立地为氢、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基或卤代C 1-6烷氧基；或者R 1、R 2与相连的碳原子共同形成4至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；其中所述4至6元饱和单杂环和3至6元饱和单环各自为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基取代：氰基、羟基、羟甲基、氰基甲基、卤素、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基、-COC 1-3烷基、-CONR 11R 12、NR 11R 12、-NHCOC 1-3烷基、-NHCONR 11R 12、-NHSO 2C 1-3烷基、-NHSO 2NR 11R 12和-NHSO 2C 3-6环烷基； R 3为氢、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、-COC 1-6烷基、-CONR 11R 12、NR 11R 12、-NHCOC 1-6烷基、-NHCONR 11R 12、-NHSO 2C 1-3烷基、-NHSO 2NR 11R 12、-NHSO 2C 3-6环烷基、-SO 2C 1-3烷基、-SO 2NR 11R 12、4至6元饱和单杂环、C 6-10芳基或5或6元单环杂芳基；其中所述4至6元饱和单杂环、C 6-10芳基和5或6元单环杂芳基各自为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基取代：氰基、羟基、羟甲基、氰基甲基、卤素、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基、-COC 1-3烷基、-CONR 11R 12、NR 11R 12、-NHCOC 1-3烷基、-NHCONR 11R 12、-NHSO 2C 1-3烷基、-NHSO 2NR 11R 12和-NHSO 2C 3-6环烷基； R 11、R 12各自独立地为氢、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 3-6环烷基或4至6元饱和单杂环；或者R 11、R 12与相连的氮原子形成4至6元饱和单杂环；其中所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个C 1-3烷基取代；以及 *为R或S构型。 如权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，式(II)化合物为式(II-a)或式(II-b)所示结构： 如权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，R 1、R 2各自独立地为氢、卤素或C 1-3烷基；或者R 1、R 2与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单环。 如权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，R 1、R 2各自独立地为氢、氟、甲基或乙基。 如权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，R 1、R 2与相连的碳原子共同形成环丙基环、环丁基环或环戊基环。 如权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，R 3为氢、卤素、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或卤代C 1-3烷基。 如权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，R 3为氢、氟、甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基。 如权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，R 1、R 2各自独立地为氢、氟或甲基；R 3为氢、氟、甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基。 如权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，R 1、R 2为甲基；R 3为氢、氟、甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基。 如权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，R 1、R 2为氟；R 3为氢、氟、甲基或乙基。 如权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，R 1、R 2为氢；R 3为氢、氟、甲基、乙基或三氟甲基。 如权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，R 1为氢；R 2为甲基；R 3为甲基或乙基。 如权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，R 1、R 2与相连的碳原子共同形成环丙基环、环丁基环或环戊基环；R 3为氢、氟、甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基。 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，所述化合物选自下组： 如权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，其特征在于，所述化合物选自下组： 一种药物组合物，所述药物组合物包括：权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药；以及药学上可接受的载体。 如权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，或如权利要求29所述药物组合物在制备预防和/或治疗MOR受体激动剂介导的相关疾病的药物中的用途。 如权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，或如权利要求29所述药物组合物在制备预防和/或治疗疼痛和疼痛相关疾病的药物中的用途。 如权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或其前药，或如权利要求29所述药物组合物在制备激动或拮抗MOR受体的药物中的用途。 一种式(I)化合物的制备方法，包括： 将化合物1b与式(I-1)化合物进行还原胺化反应， 得到所述式(I)化合物，其中式(I-1)和式(I)化合物中基团如权利要求1中所定义。 如权利要求33所述的制备方法，其特征在于，式(I-1)化合物为式(I-1a)或(I-1b)所示结构： 如权利要求33所述的制备方法，其特征在于，R a、R b各自独立地为氢、氟或甲基；或者R a、R b与相连的碳原子共同形成环丙基环、环丁基环或环戊基环；R c为氢、氟、甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基。 一种式(II)化合物的制备方法，包括： 将化合物1b与式(II-1)化合物进行还原胺化反应， 得到所述式(II)化合物，其中式(II-1)和式(II)化合物中基团如权利要求14中所定义。 如权利要求36所述的制备方法，其特征在于，式(II-1)化合物为式(II-1a)或(II-1b)所示结构： 如权利要求36所述的制备方法，其特征在于，R 1、R 2各自独立地为氢、氟或甲基；或者R 1、R 2与相连的碳原子共同形成环丙基环、环丁基环或环戊基环；R 3为氢、氟、甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基。 如权利要求33或36所述的制备方法，其特征在于，所述还原胺化反应在惰性溶剂和还原剂的反应体系下进行。 如权利要求33或36所述的制备方法，其特征在于，所述惰性溶剂为C 1-4烷基醇，甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等，或其组合。 如权利要求33或36所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自：硼氢化四丁基胺盐，丙二酰氧基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠，硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化钾和硼烷。 一种式(Ⅲ)所示的化合物，或其盐，或其对映异构体，或其非对映异构体，或其外消旋体，或其非对映异构体混合物： 其中， R 1a、R 1b各自独立地为氢、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基或卤代C 1-6烷氧基；或者R 1a、R 1b与相连的碳原子共同形成4至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；其中所述4至6元饱和单杂环和3至6元饱和单环各自为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基取代：氰基、羟基、羟甲基、氰基甲基、卤素、 C 1-3烷氧基、C 1-3烷基、-COC 1-3烷基、-CONR a1R b1、NR a1R b1、-NHCOC 1-3烷基、-NHCONR a1R b1、-NHSO 2C 1-3烷基、-NHSO 2NR a1R b1和-NHSO 2C 3-6环烷基； R 1c为氢、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、-COC 1-6烷基、-CONR a1R b1、NR a1R b1、-NHCOC 1-6烷基、-NHCONR a1R b1、-NHSO 2C 1-3烷基、-NHSO 2N R a1R b1、-NHSO 2C 3-6环烷基、-SO 2C 1-3烷基、-SO 2NR a1R b1、4至6元饱和单杂环、C 6-10芳基或5或6元单环杂芳基；其中所述4至6元饱和单杂环、C 6-10芳基和5或6元单环杂芳基各自为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基取代：氰基、羟基、羟甲基、氰基甲基、卤素、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基、-COC 1-3烷基、-CONR a1R b1、NR a1R b1、-NHCOC 1-3烷基、-NHCONR a1R b1、-NHSO 2C 1-3烷基、-NHSO 2NR a1R b1和-NHSO 2C 3-6环烷基；以及 R a1、R b1各自独立地为氢、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 3-6环烷基或4至6元饱和单杂环；或者R a1、R b1与相连的氮原子形成4至6元饱和单杂环；其中所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个C 1-3烷基取代。 如权利要求42所述的化合物，或其盐，或其对映异构体，或其非对映异构体，或其外消旋体，或其非对映异构体混合物，其特征在于，R 1a、R 1b各自独立地为氢、氟或甲基；R 1c为氢、氟、甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基。 如权利要求42所述的化合物，或其盐，或其对映异构体，或其非对映异构体，或其外消旋体，或其非对映异构体混合物，其特征在于，R 1a、R 1b为甲基；R 1c为氢、氟、甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基。 如权利要求42所述的化合物，或其盐，或其对映异构体，或其非对映异构体，或其外消旋体，或其非对映异构体混合物，其特征在于，R 1a为氢；R 1b为甲基；R 1c为甲基或乙基。 如权利要求42所述的化合物，或其盐，或其对映异构体，或其非对映异构体，或其外消旋体，或其非对映异构体混合物，其特征在于，R 1a、R 1b与相连的碳原子共同形成环丙基环、环丁基环或环戊基环；R 1c为氢、氟、甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基。 一种氧杂螺环取代的吡咯并吡唑衍生物的中间体，其特征在于，所述中间体为式(I-1)或式(II-1)所示结构： 其中R a、R b、R c如权利要求1中所定义；R 1、R 2、R 3如权利要求14中所定义；星号*代表手性碳原子为R或S构型。 如权利要求47所述的中间体，其特征在于，式(I-1)化合物为式(I-1a)或式(I-1b)所示结构；式(II-1)化合物为式(II-1a)或式(II-1b)所示结构： 如权利要求48所述的中间体，其特征在于， 式(I-1a)化合物选自： 式(I-1b)化合物选自： 式(II-1a)化合物选自： 式(II-1b)化合物选自： |
| CPC Classification | HETEROCYCLIC COMPOUNDS Specific Therapeutic Activity Of Chemical Compounds Or Medicinal Preparations GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY;APPARATUS THEREFOR Preparations For Medical; Dental Or Toiletry Purposes |
| Extended Family | 040-036-367-486-509 062-592-631-470-932 080-345-836-826-458 144-626-286-434-230 036-303-798-652-969 028-850-175-118-041 184-588-707-716-276 170-191-268-220-186 133-002-113-547-97X 157-685-625-212-483 013-170-617-068-405 131-396-719-896-324 050-575-224-778-083 |
| Patent ID | 2021143803 |
| Inventor/Author | Hu Bin Zhang Kai Guan Huiping |
| IPC | C07D487/04 A61K31/4436 A61K31/4439 A61P29/00 |
| Status | Pending |
| Simple Family | 040-036-367-486-509 062-592-631-470-932 080-345-836-826-458 036-303-798-652-969 144-626-286-434-230 028-850-175-118-041 184-588-707-716-276 170-191-268-220-186 131-396-719-896-324 133-002-113-547-97X 013-170-617-068-405 157-685-625-212-483 050-575-224-778-083 |
| CPC (with Group) | C07D487/04 A61P25/04 A61P29/00 C07B2200/07 A61K31/4439 |
| Issuing Authority | World Intellectual Property Organization (WIPO) |
| Kind | Patent Application Publication |
